Maandenlang bouwden we AI die materialen voorspelt vóór synthese — en dít is waarom het lab van de toekomst niet met een reageerbuis begint

Er is een moment waar ik steeds op terugkom. Het was laat op een donderdag, en ik staarde naar een spreadsheet die iemand had opgestuurd — een logboek van elke verbinding die een middelgroot farmateam de voorgaande achttien maanden fysiek had gesynthetiseerd en getest. Duizenden regels. Reagentkosten, synthese-uren, karakteriseringsresultaten. En naast elke regel een kolom met het label "Uitkomst." De overgrote meerderheid zei hetzelfde: Mislukt.

Niet "interessant negatief resultaat." Niet "informatieve doodlopende weg." Gewoon: mislukt. Verbinding bond niet. Materiaal was niet stabiel. Reactie leverde niets op. Duizenden experimenten, miljoenen dollars, en het team stond in wezen weer waar het begonnen was — behalve dat ze nu wisten wat niet werkte. Wat wel iets is, denk ik, als je het opschrijft. De meeste teams doen dat niet eens.

Die spreadsheet kristalliseerde iets uit waar ik bij Veriprajna al een tijd omheen cirkelde. De manier waarop de meeste R&D-labs nieuwe materialen en moleculen ontdekken is fundamenteel kapot — niet omdat de wetenschappers niet briljant zijn, maar omdat de methode zelf tegen een muur is aangelopen die geen enkele hoeveelheid genialiteit kan opschalen. De zoekruimte voor geneesmiddelachtige moleculen wordt geschat tussen 10⁶⁰ en 10¹⁰⁰. Het aantal atomen in het waarneembare universum is ongeveer 10⁸⁰. We vragen mensen om naalden te vinden in hooibergen die letterlijk groter zijn dan de kosmos, en geven hun een pincet.

Ik ga je vertellen waarom we bouwden wat we bouwden, wat we onderweg verkeerd deden, en waarom ik geloof dat het tijdperk van gok-en-controleer-wetenschap — vaak de "Edisoniaanse aanpak" genoemd — ten einde loopt. Niet geleidelijk. Abrupt.

Waarom is de Edison-methode nog steeds de standaard in R&D?

Thomas Edison testte duizenden koolstofgloeidraden voordat hij er een vond die lang genoeg gloeide om nuttig te zijn. Dat verhaal wordt verteld als een parabel over doorzettingsvermogen. Wat wordt weggelaten, is dat zelfs Nikola Tesla, een tijdgenoot van Edison, erop wees dat "een beetje theorie en berekening" 90% van het werk had kunnen besparen. Edison stapte uiteindelijk zelf over op meer gestructureerde methoden. Maar zijn nalatenschap — brute-force trial-and-error — werd op de een of andere manier de fundamentele methodologie van modern farmaceutisch en materiaalonderzoek.

High-Throughput Screening, of HTS, moest dit industrialiseren. Het gokken automatiseren. Een miljoen verbindingen testen in plaats van duizend. En een tijdlang werkte het — of leek het althans te werken. Maar de trefkansen bleven dalen. De valse positieven bleven stijgen. De verbindingen die "werkten" in de screening bleken giftig, onoplosbaar of onmogelijk op schaal te produceren. Een standaard HTS-campagne test misschien 10⁶ verbindingen. Zelfs als je dat zou opschalen naar een miljard — 10⁹ — zou je ongeveer 0,000000000000000000000000000000000000000000000000001% van de beschikbare chemische ruimte hebben verkend.

De Edison-methode in de moderne scheikunde is als proberen de Stille Oceaan in kaart te brengen door op willekeurige momenten een theelepel in het water te dopen.

De financiële gevolgen zijn meedogenloos. De kosten om een nieuw geneesmiddel te ontwikkelen bereikten ongeveer $2,23 miljard per asset in 2024. Het interne rendement op farma-R&D stortte in tot 1,2% in 2022 voordat het herstelde naar 5,9% in 2024 — en dat herstel werd grotendeels aangedreven door één enkele klasse geneesmiddelen (GLP-1-agonisten), niet door enige systemische verbetering in hoe ontdekking werkt. Deze neergang heeft zelfs een naam: de Wet van Eroom. De Wet van Moore achterstevoren gespeld. Elk decennium wordt geneesmiddelontdekking trager en duurder.

Ik herinner me een gesprek met een materiaalwetenschapper — iemand die ik diep respecteer — die me botweg vertelde: "We weten dat we het grootste deel van ons budget verspillen. Maar we weten niet welke experimenten we moeten overslaan." Die zin bleef me achtervolgen. Want het eerlijke antwoord is: je kúnt het weten. Je hebt alleen een ander soort instrument nodig. Geen betere pipet. Een betere kaart.

De nacht waarop de simulatie het oneens was met het lab

Toen mijn team voor het eerst begon met het bouwen van fysica-geïnformeerde modellen voor materiaalvoorspelling, hadden we een nederig makende ervaring. We hadden een model getraind om de stabiliteit van een klasse anorganische verbindingen te voorspellen. Het model markeerde een bepaalde samenstelling als thermodynamisch instabiel — in wezen zei het "neem niet de moeite dit te synthetiseren." Maar de literatuur suggereerde iets anders. Een gepubliceerd artikel beweerde dat deze samenstelling veelbelovend was.

We hebben er twee dagen over gediscussieerd. De helft van het team wilde het model vertrouwen. De andere helft zei dat we arrogant waren — wie waren wij om gepubliceerde experimentele resultaten te overrulen? Uiteindelijk zijn we dieper in het artikel gedoken en ontdekten dat het "veelbelovende" resultaat gebaseerd was op een metastabiele fase die binnen enkele uren degradeerde onder werkelijke bedrijfsomstandigheden. Het model had gelijk gehad. Het artikel had technisch gezien ook gelijk gehad — het materiaal bestond — maar het was nutteloos voor elke praktische toepassing.

Dat was het moment waarop ik het verschil begreep tussen Fysica-geïnformeerd machine learning en het soort AI dat de krantenkoppen domineert. De meeste AI op de markt op dit moment — het spul dat bovenop grote taalmodellen is gebouwd — leert van correlaties in data. Het is patroonherkenning op schaal. En het is buitengewoon voor veel taken. Maar moleculen zijn geen zinnen. Het zijn driedimensionale grafen met geometrische beperkingen, elektronenorbitalen, chiraliteit en thermodynamische grenzen die zich niets aantrekken van welke patronen GPT-4 in zijn trainingscorpus heeft gezien.

Fysica-geïnformeerde ML verankert de werkelijke natuurwetten — behoud van massa, thermodynamische vergelijkingen, kwantummechanische beperkingen — rechtstreeks in de architectuur van het model. In plaats van miljoenen datapunten nodig te hebben om te leren dat energie behouden blijft, het model weet het vanaf het begin. Dit betekent drie dingen die er in de praktijk enorm toe doen:

Het heeft veel minder trainingsdata nodig. Het kan extrapoleren buiten zijn trainingsdistributie zonder fysiek onmogelijke resultaten te genereren. En het hallucineert geen moleculen die de basisscheikunde schenden.

Ik heb veel uitgebreider over dit onderscheid geschreven in de interactieve versie van ons onderzoek, maar het kerninzicht is eenvoudig: als jouw AI een molecuul kan voorstellen dat het behoud van massa schendt, doet het geen wetenschap. Het doet aan autocomplete.

Wat gebeurt er als je de lus sluit?

Hier wordt het interessant — en hier hebben we het grootste deel van onze technische inspanning aan besteed. Materialen computationeel voorspellen is de eerste stap. Maar voorspelling alleen is nog steeds een open lus. Je simuleert, je krijgt een resultaat, een mens interpreteert het, een andere mens ontwerpt het volgende experiment, iemand reserveert tijd op de synthesizer, en weken later heb je één datapunt. Het knelpunt is niet de AI. Het is de mens in het midden.

De echte transformatie vindt plaats wanneer je de lus sluit: de AI voorspelt, een robot synthetiseert, sensoren karakteriseren het resultaat, de data koppelt terug in het model, en de AI selecteert het volgende experiment. Geen mens in het midden. Design-Make-Test-Analyze, continu draaiend.

Het A-Lab van het Lawrence Berkeley National Laboratory demonstreerde dit op schaal. Hun autonome systeem synthetiseerde 41 nieuwe anorganische verbindingen in 17 dagen — een doorvoer waar menselijke onderzoekers maanden over zouden doen. Wanneer een synthese mislukte, analyseerde de AI het röntgendiffractiepatroon, paste de precursorverhoudingen en verwarmingsprofielen aan, en probeerde het opnieuw. Een slagingspercentage van 71% voor nieuwe materialen, behaald door een systeem dat zijn eigen fouten in real time corrigeert.

Maar de wiskundige motor hieronder — het onderdeel dat het geheel laat werken — is iets genaamd Active Learning met Bayesiaanse optimalisatie. En het is de moeite waard dit te begrijpen, want het is de reden waarom gesloten-lus labs niet alleen sneller zijn dan door mensen geleide labs, maar fundamenteel efficiënter.

Waarom verslaat Bayesiaanse optimalisatie willekeurige screening?

Traditionele screening is willekeurig. Je kiest verbindingen uit een bibliotheek, test ze, en hoopt maar. Bayesiaanse optimalisatie doet iets radicaal anders: het bouwt een probabilistisch model van de volledige zoekruimte, inclusief wat het niet weet, en selecteert vervolgens strategisch het experiment dat het het meeste zal leren.

Het model voorspelt twee dingen voor elk ongetest punt: een verwachte waarde (hoe goed dit materiaal zou kunnen zijn) en een onzekerheid (hoe zeker het model is van die voorspelling). Vervolgens balanceert een acquisitiefunctie — zie het als de besluitvormingsstrategie van de AI — exploratie (het onderzoeken van onzekere gebieden) tegen exploitatie (het verfijnen van gebieden die veelbelovend lijken).

Hier wordt het elegant. Het ANI-1x machine-learning-potentiaal behaalde DFT-niveau nauwkeurigheid — dat is Density Functional Theory, de gouden standaard van de computationele scheikunde — terwijl het slechts 10% van de data gebruikte die naïeve willekeurige bemonstering zou vereisen. En Cost-Informed Bayesiaanse optimalisatie kan reagentkosten met tot wel 90% verlagen door de prijs van elk experiment mee te wegen bij de beslissing wat als volgende te testen. Als twee experimenten vergelijkbare informatie bieden, maar de ene $5.000 aan reagentia kost en de andere $50, kiest het systeem de goedkope.

Active Learning vindt niet alleen sneller antwoorden. Het stelt betere vragen.

Eén ding dat mensen consequent verrast: in dit raamwerk zijn mislukte experimenten enkele van de meest waardevolle data die je kunt genereren. In het Edisoniaanse model verdwijnt een negatief resultaat in een labjournaal. In Active Learning scherpt elke mislukking het begrip van het model aan van waar de grenzen liggen. Het brengt de doodlopende wegen van de scheikunde in kaart — permanent — zodat de organisatie nooit meer middelen verspilt aan die paden. Die topologische kennis van het mislukkingslandschap is intellectueel eigendom dat in de loop van de tijd cumuleert.

Het "Gebruik Gewoon GPT"-probleem

Ik moet iets rechtstreeks aankaarten, omdat ik het voortdurend hoor. Investeerders, potentiële klanten, zelfs sommige wetenschappers zeggen: "Waarom hiervoor niet gewoon GPT-4 gebruiken? Het kent scheikunde."

Dat doet het niet. Niet op de manier die ertoe doet.

Grote taalmodellen representeren moleculen als tekststrings — doorgaans SMILES-notatie, een lineaire codering van een driedimensionale structuur. Dit is als een gebouw beschrijven door het adres hardop voor te lezen en verwachten dat iemand de plattegrond begrijpt. LLM's zijn "permutatiegevoelig" (de volgorde van tekens doet ertoe), terwijl moleculen permutatie-invariant zijn (de volgorde waarin je de atomen opsomt is irrelevant). Benchmarks tonen consequent aan dat Graph Neural Networks, die moleculen modelleren als echte 3D-grafen met knopen en verbindingen, LLM's overtreffen op eigenschapsvoorspellingstaken waarbij geometrische structuur betrokken is.

De juiste architectuur — degene die wij bepleiten en bouwen — is hybride. LLM's zijn briljante orkestrators. Ze kunnen wetenschappelijke literatuur ontleden, synthese-recepten extraheren, experimentele protocollen genereren en redeneren over strategie op hoog niveau. Maar voor het zware werk van moleculair ontwerp, stabiliteitsanalyse en eigenschapsvoorspelling heb je Graph Neural Networks nodig die beperkt worden door fysica. De LLM is de projectmanager. De GNN is de ingenieur. Je hebt beide nodig, en je moet weten welke je voor welke taak kunt vertrouwen.

Veel huidige AI-aanbiedingen in de wetenschap zijn wrappers rond publieke LLM-API's. Een wrapper kan het behoud van massa niet afdwingen. Het kan geen 10¹⁰⁰ zoekruimte navigeren met Bayesiaanse striktheid. Het kan niet integreren met de robothardware die de lus sluit.

Voor de volledige technische uiteenzetting van deze architectuurbeslissingen — inclusief hoe multi-fidelity optimalisatie goedkope simulatiedata samenvoegt met dure experimentele resultaten — zie ons gedetailleerde onderzoekspaper.

Het leidingwerk waar niemand over praat

Er is een vuil geheim in autonoom laboratoriumonderzoek: de AI is vaak het makkelijke deel. Het moeilijke deel is de spectrometer laten praten met de liquid handler, die met de hotplate, die met de AI. Laboratoriuminstrumenten van verschillende leveranciers spreken verschillende propriëtaire talen. Zonder een universele vertaallaag is jouw zelfrijdende lab een brein in een pot.

Dit is waarom de SiLA 2-standaard — Standardization in Lab Automation — er zo toe doet, en waarom we een onglamoureuze maar cruciale hoeveelheid tijd aan middleware besteedden. SiLA 2 behandelt elk instrument als een microservice. De AI stuurt een commando op hoog niveau ("Doseer 5ml") zonder het seriële-poortprotocol van de specifieke robotarm te hoeven kennen. Het draait op moderne webprotocollen, ondersteunt cloudconnectiviteit en — cruciaal — kan verouderde instrumenten inpakken. Een twintig jaar oude HPLC kan onderdeel worden van een autonome lus.

Voordat een fysieke robot beweegt, simuleren we het volledige experiment in een Digital Twin — een virtuele replica van het lab die timing, botsingspaden en logistiek valideert. Wanneer het echte experiment draait, vergelijken we sensordata met de voorspellingen van de twin om afwijkingen op te sporen: een verstopte pipet, een driftende temperatuursensor. De twin is het vangnet dat autonomie betrouwbaar maakt.

Ik zal eerlijk zijn: dit is het deel van het werk waar niemand ademloze persberichten over schrijft. Maar het is het deel dat bepaalt of een gesloten-lus lab daadwerkelijk werkt in productie, of alleen in een demo werkt.

De cijfers die me van gedachten deden veranderen

Ik kwam dit werk binnen als een scepticus van hype. AI in geneesmiddelontdekking is al twintig jaar "vijf jaar weg". Wat me van gedachten deed veranderen was geen theorie. Het waren specifieke resultaten.

Exscientia kreeg door AI ontworpen kleine moleculen in Fase I klinische onderzoeken in ongeveer 12 maanden, tegen een industriegemiddelde van 4–5 jaar. Insilico Medicine bracht een fibrosekandidaat van doelwitontdekking naar preklinische kandidaat in minder dan 18 maanden, tegen een fractie van de gebruikelijke kosten. De 41 verbindingen van het A-Lab in 17 dagen. De voorspellende toxiciteitsmodellen van het Broad Institute die gevaarlijke verbindingen eruit filteren vóór synthese, wat miljoenen bespaart aan latere faalkosten.

Dit zijn geen projecties. Het zijn resultaten. En ze delen een gemeenschappelijke architectuur: simulatie vóór synthese, fysica-geïnformeerde modellen, gesloten feedbacklussen, en systematische vastlegging van negatieve data.

Mensen vragen me soms of dit de behoefte aan natte labs volledig wegneemt. Dat doet het niet. Het natte lab is nog steeds waar de waarheid leeft — waar de voorspellingen van het model de realiteit ontmoeten. Wat verandert is de verhouding. In plaats van tienduizend experimenten uit te voeren om één treffer te vinden, doe je er vijftig. Het natte lab wordt een validatie-instrument, geen zoekmachine.

Anderen maken zich zorgen over banenverlies — gaat dit wetenschappers vervangen? In mijn ervaring gebeurt het tegenovergestelde. De wetenschappers met wie ik heb gewerkt die deze tools omarmen, worden niet minder belangrijk. Ze worden strategischer. Ze besteden hun tijd aan de problemen die menselijk oordeel vereisen — het interpreteren van onverwachte resultaten, het ontwerpen van nieuwe experimentele paradigma's, het stellen van vragen die de AI niet getraind is om te stellen — in plaats van zich een weg te pipetteren door een bibliotheek van verbindingen waarvan ze al vermoeden dat ze niet zullen werken.

De kunst werd engineering

Ik denk vaak aan die spreadsheet. Al die regels met "Mislukt." Elk ervan vertegenwoordigde iemands hypothese, iemands middag, iemands budget. In het Edisoniaanse model waren die mislukkingen de kosten van zakendoen — onvermijdelijk, verwacht, en grotendeels onzichtbaar in de eindafrekening.

In het model dat wij bouwen zou elk van die mislukkingen zijn voorspeld. Niet allemaal — ik claim geen alwetendheid. Maar genoeg ervan dat de spreadsheet een fractie van zijn lengte zou zijn, en de "Uitkomst"-kolom er heel anders zou uitzien.

De zoekruimte voor nieuwe moleculen en materialen is onbegrijpelijk uitgestrekt. Geen enkele hoeveelheid menselijke intuïtie, geen vloot liquid handlers, geen HTS-campagne van een miljard dollar kan die zinvol verkennen door fysiek experimenteren alleen. De wiskunde staat het simpelweg niet toe. Wat de wiskunde wél toestaat, is intelligente navigatie — het gebruik van fysica-beperkte modellen om te simuleren vóór het synthetiseren, Bayesiaanse optimalisatie om de juiste vragen in de juiste volgorde te stellen, en robotautomatisering om de lus tussen voorspelling en realiteit te sluiten.

Het Edisoniaanse tijdperk bracht buitengewone dingen voort. Maar het was een methodologie geboren uit een tijd waarin de theorie het experiment niet kon bijhouden. We leven niet langer in die tijd. De theorie is er. De rekenkracht is er. De robotica is er. Het enige wat rest is de institutionele bereidheid om te stoppen met het behandelen van R&D als een kunst beoefend door begaafde individuen en het te gaan behandelen als een engineeringdiscipline aangedreven door deterministische systemen.

Niet gokken en controleren. Simuleren en selecteren.

Dat is geen slogan. Het is een economische noodzaak. Elk materiaal dat fysiek getest wordt en dat computationeel had kunnen worden uitgesloten, is geld dat in rook opgaat. En de organisaties die dit als eerste begrijpen, zullen niet alleen sneller gaan — ze zullen de oude manier van werken economisch onhaalbaar maken voor alle anderen.