我们花了几个月造出能在合成前就预测材料的AI——这就是为什么未来的实验室不再从烧杯开始

有一个瞬间我总是反复回想。那是一个周四的深夜,我盯着别人发来的一份电子表格——那是一份日志,记录了一家中型制药团队在过去十八个月里实际合成并测试过的每一种化合物。成千上万行。试剂成本、合成工时、表征结果。而在每一行旁边,有一列标着"结果"。绝大多数都写着同一句话:失败。

不是"有价值的阴性结果"。不是"有启发意义的死胡同"。就只是:失败。化合物没有结合。材料不稳定。反应没有产率。成千上万次实验,数百万美元,而这个团队基本上又回到了起点——只不过现在他们知道了什么没奏效。我想,如果你把它记下来,这也算是有点收获。可大多数团队连这都不做。

那份电子表格让某种我在Veriprajna已经琢磨了一阵子的东西变得清晰起来。大多数研发实验室发现新材料和新分子的方式,从根本上说是坏掉的——不是因为科学家不够聪明,而是因为方法本身撞上了一堵再多的聪明才智也无法逾越的墙。类药分子的搜索空间估计介于10⁶⁰ 到 10¹⁰⁰之间。可观测宇宙中的原子数量约为10⁸⁰。我们却在要求人类去比宇宙本身还要大的干草堆里寻找绣花针,递给他们的只是一把镊子。

我要告诉你我们为什么造出了我们所造的东西,一路上又犯过哪些错,以及为什么我相信猜测-试错式科学——也就是人们常说的"爱迪生式方法"——正在走向终结。不是渐渐地,而是骤然地。

为什么爱迪生法至今仍是研发的默认方法?

托马斯·爱迪生在找到一根能发光足够久、足以实用的碳丝之前,测试了数千根碳丝。这个故事常被当作一则关于坚持的寓言来讲。被略去的部分是,连爱迪生同时代的尼古拉·特斯拉都曾指出,"一点点理论和计算"本可以省下90%的劳动。爱迪生本人后来也逐渐转向了更有条理的方法。但他的遗产——蛮力式的反复试错——却不知怎么成了现代制药和材料研究的奠基方法论。

高通量筛选,即HTS,本应把这一切工业化。把猜测自动化。一次测试一百万种化合物,而不是一千种。有一阵子,它确实奏效了——或者至少感觉像在奏效。但命中率不断下降。假阳性不断攀升。那些在筛选中"有效"的化合物,结果要么有毒、要么不溶、要么根本无法规模化生产。一次标准的HTS筛选活动或许能测试10⁶种化合物。哪怕你把规模扩大到十亿——10⁹——你所探索过的也不过是可用化学空间的约0.000000000000000000000000000000000000000000000000001%。

现代化学中的爱迪生法,就像想要通过每隔一段随机的间隔往水里舀一茶匙水,来绘制整个太平洋的地图。

财务上的后果是残酷的。2024年,开发一款新药的成本达到了约每项资产22.3亿美元(2024年)。制药研发的内部收益率在2022年暴跌至1.2%,随后在2024年回升至5.9%——而这一复苏在很大程度上是由单一类药物(GLP-1受体激动剂)驱动的,而非发现机制本身有任何系统性的改善。这种衰退甚至有一个名字:Eroom定律。就是把摩尔定律(Moore's Law)反过来拼写。每过十年,药物发现就变得更慢、更贵。

我记得和一位材料科学家的一次谈话——一位我深深敬重的人——他直截了当地对我说:"我们知道自己在浪费大部分预算。可我们不知道该跳过哪些实验。"那句话一直萦绕在我心头。因为诚实的答案是:你是可以知道的。你只需要一种不同的仪器。不是更好的移液器,而是更好的地图。

模拟与实验室意见相左的那个夜晚

当我的团队最初开始为材料预测构建物理信息模型时,我们经历了一件令人谦卑的事。我们训练了一个模型来预测一类无机化合物的稳定性。模型把某个特定的组分标记为热力学不稳定——本质上就是在说"别费劲去合成这个了"。但文献却给出了相反的说法。一篇已发表的论文声称这种组分很有前景。

我们为此争论了两天。半数团队想相信模型。另一半则说我们太自负了——我们凭什么去推翻已发表的实验结果?最终我们更深入地钻研了那篇论文,发现那个"有前景"的结果所依据的,是一种在真实运行条件下几小时内就会降解的亚稳相。模型是对的。那篇论文严格来说也没错——这种材料确实存在过——但它对任何实际应用而言都毫无用处。

就在那一刻,我理解了物理信息机器学习与那种占据新闻头条的AI之间的区别。眼下市场上大多数AI——那些建立在大语言模型之上的东西——都是从数据中的相关性里学习。它是大规模的模式匹配。对许多任务而言,它都非同凡响。但分子不是句子。它们是带有几何约束、电子轨道、手性以及热力学边界的三维图,而这些东西根本不在乎GPT-4在其训练语料里见过什么模式。

物理信息机器学习把真正的物理定律——质量守恒、热力学方程、量子力学约束——直接嵌入模型的架构之中。它不需要数百万个数据点去学习能量守恒这一点,而模型知道它——从一开始便是如此。这在实践中意味着三件极其重要的事:

它需要的训练数据要少得多。它能够外推到训练分布之外,而不会生成物理上不可能的结果。而且它不会幻想出违反基本化学原理的分子。

我在我们研究的交互式版本中对这一区别做了深入得多的阐述,但核心洞见很简单:如果你的AI能提出一个违反质量守恒的分子,那它做的就不是科学,而是自动补全。

当你闭合回路时会发生什么?

接下来就是事情变得有趣的地方——也是我们投入了大部分工程精力的地方。用计算方式预测材料只是第一步。但仅有预测仍然是一个开环。你做模拟,得到一个结果,一个人来解读它,另一个人设计下一个实验,又有人去预约合成仪器的使用时间,几周之后你才拿到一个数据点。瓶颈不在AI,而在中间的那个人。

真正的变革发生在你闭合回路之时:AI进行预测,机器人进行合成,传感器表征结果,数据反馈回模型,再由AI选出下一个实验。中间没有人。设计-制造-测试-分析,持续不断地运转。

劳伦斯伯克利国家实验室的A-Lab已经大规模地展示了这一点。他们的自主系统合成了41种新型无机化合物,只用了17天——若由人类研究员来做,这样的通量要花上数月。当一次合成失败时,AI会分析X射线衍射图谱,调整前驱体配比和加热曲线,然后重试。71%的成功率,而且针对的是新型材料——这一切由一个能实时纠正自身错误的系统实现。

但支撑这一切的数学引擎——让整个系统得以运转的那部分——叫做带贝叶斯优化的主动学习。它值得好好理解,因为它正是闭环实验室不只是比人类主导的实验室更快、而且从根本上更高效的原因。

为什么贝叶斯优化能胜过随机筛选?

传统筛选是随机的。你从化合物库里挑选化合物,测试它们,然后期盼好运。贝叶斯优化则做了一件截然不同的事:它为整个搜索空间构建一个概率模型,包括它所不知道的部分,然后策略性地选出最能让它学到东西的那个实验。

模型对每一个未测试的点都会预测两样东西:一个期望值(这种材料可能有多好)和一个不确定性(模型对该预测有多大信心)。然后一个采集函数——可以把它看作AI的决策策略——会在探索(考察不确定的区域)与利用(精修那些看起来有前景的区域)之间取得平衡。

这正是它变得精妙的地方。ANI-1x机器学习势达到了DFT级别的精度——DFT即密度泛函理论,计算化学的黄金标准——却只用了10%的数据,相比之下,朴素随机采样所需的数据是其十倍。而成本感知型贝叶斯优化可将试剂成本最多降低90%,方法是在决定接下来测试什么时,把每次实验的价格也纳入考量。如果两个实验能提供相似的信息,但一个的试剂成本是$5,000,另一个只要$50,系统就会选那个便宜的。

主动学习不只是更快地找到答案。它还会问出更好的问题。

有一件事总是让人们感到意外:在这个框架里,失败的实验恰恰是你能产生的最有价值的数据之一。在爱迪生式模式中,阴性结果被埋没在实验记录本里。而在主动学习中,每一次失败都会磨砺模型对边界所在的理解。它永久地绘制出化学中的死胡同——于是这个组织再也不会在那些路径上浪费资源。这种关于失败地形的拓扑知识,是一种会随时间不断复利累积的知识产权。

"直接用GPT就行"的问题

我得直接把一件事说清楚,因为我不断听到这种说法。投资人、潜在客户,甚至一些科学家都会说:"这事儿为什么不直接用GPT-4?它懂化学啊。"

它不懂。至少在真正要紧的那个层面上不懂。

大语言模型把分子表示成文本字符串——通常是SMILES记法,那是对一个三维结构的线性编码。这就好比通过大声念出一栋楼的地址来描述它,还指望别人能理解它的平面布局。大语言模型是"排列敏感"的(字符的顺序很重要),而分子却是排列不变的(你列举原子的顺序无关紧要)。各项基准测试一致表明,把分子建模为带有节点和边的真实三维图的图神经网络,在涉及几何结构的性质预测任务上胜过大语言模型。

正确的架构——也是我们所主张并构建的——是混合式的。大语言模型是出色的编排者。它们能解析科学文献、提取合成配方、生成实验方案,并就高层策略进行推理。但对于分子设计、稳定性分析和性质预测这些繁重的工作,你需要受物理约束的图神经网络。大语言模型是项目经理。图神经网络是工程师。你两者都需要,而且你得知道该把哪项任务交给哪一个去信赖。

如今科学领域许多AI产品,只是对公共大语言模型API的一层包装。一层包装无法强制执行质量守恒。它无法以贝叶斯式的严谨去导航一个10¹⁰⁰的搜索空间。它也无法与那些闭合回路的机器人硬件集成。

关于这些架构决策的完整技术剖析——包括多保真度优化如何将廉价的模拟数据与昂贵的实验结果融合——请参阅我们详尽的研究论文。

没人愿意谈的那些管道活儿

自主实验室研究里有一个不太光彩的秘密:AI往往才是容易的那部分。难的部分,是让光谱仪能和液体处理器对话、再和加热板对话、再和AI对话。来自不同厂商的实验室仪器,说的是各自不同的专有语言。没有一个通用的翻译层,你的自动驾驶实验室就是一颗泡在罐子里的大脑。

正因如此,SiLA 2标准——实验室自动化标准化——才如此重要,也正因如此,我们才在中间件上花了一段并不光鲜、却至关重要的时间。SiLA 2把每一台仪器都当作一个微服务。AI发出一条高层指令("分配5ml"),而无需知道具体机械臂的串口协议。它运行在现代Web协议之上,支持云连接,而且——关键在于——还能包装老旧仪器。一台用了二十年的HPLC也能成为自主回路的一部分。

在任何实体机器人动作之前,我们会先在数字孪生里模拟整个实验——那是实验室的一个虚拟副本,用来验证时序、碰撞路径和物流。当真实实验运行时,我们会把传感器数据与孪生体的预测相比对,以捕捉异常:一根堵塞的移液管,一个漂移的温度传感器。数字孪生就是那张让自主运行变得可信赖的安全网。

老实说:这部分工作,没人会为它写激动人心的新闻稿。但正是这部分决定了一个闭环实验室究竟是能在生产中真正运转,还是仅仅能在演示里跑通。

改变了我想法的那些数字

我带着对炒作的怀疑走进这项工作。药物发现里的AI,已经"还有五年"地喊了二十年。改变我想法的不是理论,而是一些具体的结果。

Exscientia把AI设计的小分子推进到I期临床试验,大约只用了12个月,而行业平均需要4-5年。Insilico Medicine在不到18个月的时间里,以典型成本的一小部分,把一个纤维化候选药物从靶点发现推进到临床前候选阶段。A-Lab在17天里做出41种化合物。博德研究所的预测性毒性模型能筛除危险化合物,而这一切都先于合成——从而节省下游失败所带来的数百万美元成本。

这些不是预测。它们是结果。而它们共享一个共同的架构:先模拟再合成、物理信息模型、闭合的反馈回路,以及对阴性数据的系统性采集。

人们有时会问我,这是否会彻底消除对湿实验室的需求。并不会。湿实验室仍然是真相所在之地——是模型的预测与现实相遇的地方。真正改变的是比例。你不再需要做一万次实验才能找到一个命中,而是只做五十次。湿实验室成了一件验证工具,而不是一台搜索引擎。

另一些人担心工作岗位被取代——这会不会取代科学家?以我的经验,恰恰相反。我合作过的那些采用了这些工具的科学家,并没有变得更不重要。他们变得更具战略性。他们把时间花在那些需要人类判断的问题上——解读意料之外的结果、设计新的实验范式、提出AI尚未被训练去问的问题——而不是在一堆他们早已怀疑不会奏效的化合物里一路移液到底。

当技艺变成了工程

我常常想起那份电子表格。那一行行的"失败"。每一行都代表着某个人的假设、某个人的一个下午、某个人的一笔预算。在爱迪生式模式里,那些失败是做这行必须付出的代价——不可避免、在预料之中,而且在最终的账目里基本是隐形的。

在我们正在构建的模式里,那些失败中的每一个都本应被预测到。并非全部——我并不是在标榜无所不知。但足够多的失败会被预测到,以至于那份表格的长度只会是原来的一个零头,而那一列"结果"看上去会大不相同。

新分子和新材料的搜索空间浩瀚得难以理解。再多的人类直觉、再庞大的液体处理器队列、再耗资数十亿美元的HTS筛选活动,都无法仅凭物理实验就对它做出有意义的探索。数学根本不允许这样。而数学确实允许的,是智能导航——用受物理约束的模型在合成之前先做模拟,用贝叶斯优化以正确的顺序提出正确的问题,再用机器人自动化闭合预测与现实之间的回路。

爱迪生式的时代创造了非凡的成就。但它是一种诞生于理论跟不上实验的年代的方法论。我们不再生活在那个年代。理论已经到位。算力已经到位。机器人技术已经到位。剩下的唯一一样东西,是机构层面的意愿——愿意不再把研发当作一门由天才个人施展的技艺,而开始把它当作一门由确定性系统驱动的工程学科。

不要猜测与试错。要模拟与筛选。

这不是一句口号,而是一种经济上的必然。每一种本可以通过计算排除、却仍要拿去做物理测试的材料,都是在把钱付之一炬。而最先明白这一点的组织不仅会跑得更快——它们还会让旧的工作方式对其他所有人而言在经济上不再可行。