我們花了數月打造能在合成之前就預測材料的 AI——這就是為什麼未來的實驗室不會從燒杯開始
有一個時刻我總是不斷想起。那是一個週四的深夜，我盯著某人寄來的一份試算表——那是一家中型製藥團隊在過去十八個月裡實際合成並測試過的每一種化合物的紀錄。數千列資料。試劑成本、合成工時、表徵結果。而在每一列旁邊，有一欄標示著「結果」。絕大多數都寫著同樣的一句話：失敗。
不是「有趣的陰性結果」。不是「有啟發性的死路」。就只是：失敗。化合物沒有結合。材料不穩定。反應沒有產率。數千次實驗、數百萬美元，而這個團隊基本上又回到了原點——只不過現在他們知道了什麼行不通。我想，如果你把它記下來，這也算是有點收穫了。但大多數團隊連這個都不做。
那份試算表讓某件我在 Veriprajna 已思索許久的事終於凝結成形。大多數研發實驗室發現新材料與新分子的方式從根本上就是壞掉的——不是因為科學家不夠聰明，而是因為方法本身撞上了一堵再多才智也無法規模化跨越的牆。類藥物分子的搜尋空間估計介於10⁶⁰ 到 10¹⁰⁰之間。可觀測宇宙中的原子數量大約是 10⁸⁰。我們卻要求人類在字面意義上比宇宙還要大的乾草堆裡找針，還只遞給他們一把鑷子。
我要告訴你我們為什麼打造了我們所打造的東西、我們一路上做錯了什麼，以及為什麼我相信猜測與試錯的科學——也就是常被稱為「愛迪生式方法」的做法——正在走向終結。不是逐漸地，而是驟然地。
為什麼愛迪生式方法至今仍是研發的預設做法？
湯瑪斯·愛迪生在找到一根能持續發光到足以實用的碳絲之前，測試了數千根碳絲。這個故事常被當作關於堅持不懈的寓言來講述。但被略去的是，即便是愛迪生的同代人尼古拉·特斯拉也曾指出，「一點理論與計算」本可省下 90% 的勞力。愛迪生自己後來也逐漸轉向更有結構的方法。但他的遺產——蠻力式的反覆試錯——卻不知怎地成了現代製藥與材料研究的基礎方法論。
高通量篩選（HTS）本應將這一切工業化。把猜測自動化。一次測試一百萬種化合物，而不是一千種。有一段時間它確實奏效——或者至少感覺上是奏效的。但命中率不斷下降。偽陽性不斷攀升。那些在篩選中「有效」的化合物，最後往往是有毒的、不溶的，或無法大規模製造的。一次標準的 HTS 篩選活動可能測試 10⁶ 種化合物。即使你把規模擴大到十億——10⁹——你所探索過的，也不過是可用化學空間的約 0.000000000000000000000000000000000000000000000000001%。
現代化學中的愛迪生式方法，就像想靠隨機地把一支茶匙浸入水中，來測繪出整片太平洋。
財務後果是殘酷的。開發一種新藥的成本在 2024 年達到約每項資產 22.3 億美元。製藥研發的內部報酬率在 2022 年暴跌至 1.2%，之後在 2024 年回升至 5.9%——而這次回升在很大程度上是由單一類藥物（GLP-1 促效劑）所帶動的，並非源自藥物發現運作方式的任何系統性改善。這種衰退甚至有個名字：埃魯姆定律（Eroom's Law）。摩爾定律（Moore's Law）反過來拼寫。每過十年，藥物發現就變得更慢、更昂貴。
我記得曾與一位材料科學家——一位我深深敬重的人——有過一次對話，他直截了當地告訴我：「我們知道自己正在浪費掉大部分的預算。但我們不知道該跳過哪些實驗。」那句話一直縈繞在我心頭。因為誠實的答案是：你是可以知道的。你只是需要一種不同的儀器。不是更好的移液管，而是一張更好的地圖。
模擬與實驗室意見相左的那一夜
當我的團隊最初開始為材料預測建構物理知情模型時，我們有過一次讓人謙卑的經歷。我們訓練了一個模型來預測一類無機化合物的穩定性。這個模型將某個特定組成標記為熱力學上不穩定——實質上就是說「別費心去合成這個」。但文獻卻另有說法。一篇已發表的論文聲稱這個組成很有前景。
我們為此爭論了兩天。半數團隊想相信模型。另一半則說我們太自大了——我們憑什麼推翻已發表的實驗結果？我們最終更深入地研讀了那篇論文，發現那個「有前景」的結果是基於一個亞穩相，而該相在真實操作條件下數小時內就會降解。模型是對的。那篇論文從技術上來說也沒錯——那個材料存在——但它對任何實際應用來說都毫無用處。
就是在那一刻，我理解了物理知情機器學習與那種佔據頭條的 AI 之間的差別。目前市場上大多數的 AI——那些建立在大型語言模型之上的東西——是從資料中的相關性學習的。它是大規模的模式比對。而它在許多任務上都極為出色。但分子不是句子。它們是具有幾何約束、電子軌域、掌性以及熱力學邊界的三維圖，這些都不在乎 GPT-4 在它的訓練語料中見過什麼模式。
物理知情機器學習把物理的實際定律——質量守恆、熱力學方程式、量子力學約束——直接嵌入到模型的架構之中。模型不需要數百萬個資料點才能學到能量是守恆的，而是打從一開始就知道這件事。這意味著三件在實務上極其重要的事：
它所需的訓練資料遠遠更少。它能夠外推超出其訓練分布之外，而不會產生物理上不可能的結果。而且它不會憑空捏造出違反基本化學的分子。
我在我們研究的互動版本中對這項區別做了更深入得多的探討，但核心洞見很簡單：如果你的 AI 能提出一個違反質量守恆的分子，那它做的就不是科學，而是在做自動完成。
當你把迴路閉合時，會發生什麼？
接下來就是事情變得有意思的地方——也是我們投入了大部分工程心力之處。用計算方式預測材料只是第一步。但單靠預測仍然是一個開放迴路。你進行模擬、得到一個結果，一個人去解讀它，另一個人設計下一個實驗，某人預約合成儀的使用時段，數週後你才得到一個資料點。瓶頸不在 AI，而在中間的那個人。
真正的轉變發生在你閉合迴路之時：AI 進行預測，機器人進行合成，感測器對結果進行表徵，資料回饋到模型中，然後 AI 選出下一個實驗。中間沒有人。設計—製造—測試—分析，持續不斷地運行。
勞倫斯柏克萊國家實驗室的 A-Lab 大規模地展示了這一點。他們的自主系統合成出了17 天內的 41 種新型無機化合物——這樣的產出速度會讓人類研究者耗費數月。當一次合成失敗時，AI 會分析 X 射線繞射圖樣，調整前驅物比例與加熱曲線，然後重試。對於新型材料達到 71% 的成功率，而這是由一個能即時修正自身錯誤的系統所達成的。
但支撐這一切的數學引擎——讓整件事得以運作的那個部分——是一種名為結合貝氏最佳化的主動學習的東西。而它值得我們去理解，因為它正是閉環實驗室不僅比人類主導的實驗室更快、而且從根本上更有效率的原因。
為什麼貝氏最佳化勝過隨機篩選？
傳統篩選是隨機的。你從一個化合物庫中挑選化合物、測試它們，然後寄望運氣。貝氏最佳化做的事則截然不同：它為整個搜尋空間建立一個機率模型，包括它所不知道的部分，然後策略性地選出那個能讓它學到最多的實驗。
模型會為每一個未測試的點預測兩件事：一個期望值（這種材料可能有多好）和一個不確定性（模型對該預測有多大信心）。接著一個取得函數——你可以把它想成是 AI 的決策策略——會在探索（調查不確定的區域）與利用（精修看起來有前景的區域）之間取得平衡。
這裡就是它變得優雅之處。ANI-1x 機器學習勢能達到了 DFT 等級的準確度——也就是密度泛函理論，計算化學的黃金標準——而它所使用的資料量，僅為天真的隨機取樣所需的10% 的資料。而成本知情貝氏最佳化，透過在決定下一步要測試什麼時把每個實驗的價格納入考量，可以將試劑成本削減多達90%。如果兩個實驗提供的資訊相近，但其中一個要花 5,000 美元的試劑、另一個只要 50 美元，系統就會挑那個便宜的。
主動學習不只是更快找到答案。它會提出更好的問題。
有一件事總是讓人們感到意外：在這個框架中，失敗的實驗是你所能產生的最有價值的資料之一。在愛迪生式的模式裡，一個陰性結果會被埋沒在實驗筆記本中。在主動學習裡，每一次失敗都會使模型對邊界所在之處的理解更加銳利。它會測繪出化學的死路——而且是永久地——如此一來，組織就再也不會在那些路徑上浪費資源。這種關於失敗地貌的拓撲知識，是一種會隨時間累積複利的智慧財產。
「直接用 GPT 就好」的問題
我需要直接談一件事，因為我不斷聽到它。投資人、潛在客戶，甚至一些科學家會說：「為什麼不直接用 GPT-4 來做這個？它懂化學啊。」
它並不懂。至少不是以真正重要的那種方式懂。
大型語言模型把分子表示為文字字串——通常是 SMILES 表示法，那是一種對三維結構的線性編碼。這就像是靠著大聲唸出一棟建築的地址來描述它，卻期望某人能理解它的樓層平面圖。LLM 是「排列敏感的」（字元的順序有關係），而分子則是排列不變的（你列出原子的順序無關緊要）。各項基準測試一致地顯示，把分子建模為真正的 3D 圖（帶有節點與邊）的圖神經網路，在涉及幾何結構的性質預測任務上，表現優於 LLM。
正確的架構——也就是我們所倡導並打造的那一種——是混合式的。LLM 是出色的協調者。它們能解析科學文獻、萃取合成配方、產生實驗方案，並針對高層次策略進行推理。但對於分子設計、穩定性分析與性質預測這些吃重的工作，你需要受物理約束的圖神經網路。LLM 是專案經理，GNN 則是工程師。你兩者都需要，而且你必須知道該把哪項任務交給哪一個來負責。
目前科學領域中許多現有的 AI 產品，都是圍繞著公開 LLM API 的包裝層。一個包裝層無法強制執行質量守恆。它無法以貝氏的嚴謹去導航一個 10¹⁰⁰ 的搜尋空間。它無法與那些閉合迴路的機器人硬體整合。
想了解這些架構決策的完整技術剖析——包括多保真度最佳化如何將廉價的模擬資料與昂貴的實驗結果融合在一起——請參閱我們的詳細研究論文。
沒人談論的管路配線
自主實驗室研究裡有一個不能說的祕密：AI 往往是簡單的部分。困難的部分是讓光譜儀能跟液體處理器對話、讓它跟加熱板對話、讓它跟 AI 對話。來自不同供應商的實驗室儀器說著各自不同的專有語言。若沒有一個通用的翻譯層，你的自駕實驗室就只是一顆裝在罐子裡的大腦。
這正是為什麼 SiLA 2 標準——實驗室自動化標準化（Standardization in Lab Automation）——如此重要，也是為什麼我們在中介軟體上花了一段不光鮮但至關重要的時間。SiLA 2 把每一台儀器都當作一個微服務。AI 送出一個高層次的指令（「分注 5ml」），而不需要知道特定機器手臂的序列埠協定。它運行在現代網路協定上，支援雲端連線，而且——至關重要的是——可以包裝舊有的儀器。一台二十年老的 HPLC 也能成為自主迴路的一部分。
在任何實體機器人動作之前，我們會在一個數位孿生（Digital Twin）中模擬整個實驗——那是一個實驗室的虛擬複本，用來驗證時序、碰撞路徑與物流。當真實實驗運行時，我們會拿感測器資料去對照孿生的預測，以捕捉異常：一根堵塞的移液管、一個漂移的溫度感測器。這個孿生就是那張讓自主性變得值得信賴的安全網。
我就老實說吧：這正是那種沒有人會為它寫下氣喘吁吁的新聞稿的工作環節。但它正是決定一座閉環實驗室究竟是能在生產環境中真正運作、還是只能在展示中運作的那個環節。
改變了我想法的那些數字
我帶著對炒作的懷疑態度投入這項工作。AI 在藥物發現領域「還有五年就會實現」，這句話已經講了二十年。改變我想法的不是理論，而是具體的結果。
Exscientia 讓 AI 設計的小分子在大約12 個月內進入了第一期臨床試驗，而業界平均要花 4 到 5 年。Insilico Medicine 在不到 18 個月內、以典型成本的一小部分，就把一個纖維化候選藥物從標靶發現推進到臨床前候選階段。A-Lab 在 17 天內完成的 41 種化合物。Broad Institute 的預測性毒性模型，能在合成之前就篩掉危險的化合物，省下數百萬美元的下游失敗成本。
這些都不是預測。它們是結果。而且它們共享一套共通的架構：合成前先模擬、物理知情模型、閉合回饋迴路，以及對陰性資料的系統性擷取。
人們有時會問我，這是不是會完全消除對濕實驗室的需求。並不會。濕實驗室仍然是真理棲身之處——是模型的預測與現實相遇的地方。改變的是那個比例。你不再需要進行一萬次實驗來找出一個命中，而是只跑五十次。濕實驗室成了一項驗證儀器，而不是一具搜尋引擎。
另一些人則擔心工作被取代——這會不會取代科學家？以我的經驗來說，發生的恰恰相反。那些採用這些工具、與我共事過的科學家並沒有變得比較不重要。他們變得更具策略性。他們把時間花在那些需要人類判斷的問題上——解讀出乎意料的結果、設計新的實驗典範、提出 AI 尚未被訓練去問的問題——而不是一路用移液管做完一整庫他們早已懷疑不會有用的化合物。
那門技藝變成了工程
我經常想起那份試算表。所有那一列列的「失敗。」每一個都代表著某人的假說、某人的一個下午、某人的預算。在愛迪生式的模式裡，那些失敗是做這一行的成本——無可避免、在意料之中，且在最終的帳目結算裡大致上是隱形的。
在我們正在打造的模型裡，那些失敗中的每一個本都可以被預測到。不是全部——我並非在宣稱全知。但足夠多的部分可以被預測到，以至於那份試算表會只剩下原本長度的一小部分，而那一欄「結果」看起來也會非常不一樣。
新分子與新材料的搜尋空間浩瀚到令人無法理解。沒有任何份量的人類直覺、沒有任何一支液體處理器艦隊、沒有任何一場十億美元的 HTS 篩選活動，能夠僅憑實體實驗就有意義地探索它。數學根本不允許這樣。而數學所確實允許的，是智慧型的導航——運用受物理約束的模型在合成之前先進行模擬、以貝氏最佳化按正確的順序提出正確的問題，並以機器人自動化來閉合預測與現實之間的迴路。
愛迪生時代造就了非凡的成就。但它是一套誕生於理論跟不上實驗的年代的方法論。我們已不再活在那個年代。理論已經到位。算力已經到位。機器人技術也已經到位。剩下的唯一一件事，就是機構層面上願不願意停止把研發當成一門由天資出眾的個人所實踐的藝術，並開始把它當成一門由確定性系統所驅動的工程學科。
別再猜測與檢驗。要模擬與選擇。
這不是一句口號。它是一項經濟上的必要命令。每一種本可以用計算方式排除、卻仍被實體測試的材料，都是被付之一炬的金錢。而那些最先理解這一點的組織，將不只是行動更快——他們會讓舊有的工作方式，對其他所有人而言在經濟上都變得無以為繼。
