AIに合成前の材料を予測させて数か月——未来のラボがビーカーから始まらない理由
何度も思い返す瞬間がある。ある木曜日の夜遅く、私は誰かが送ってきたスプレッドシートをじっと見ていた——中堅の製薬チームが過去18か月にわたって実際に合成し試験したすべての化合物の記録だ。何千行もある。試薬コスト、合成に費やした時間、キャラクタリゼーションの結果。そして各行の隣には「結果」というラベルの列があった。その大多数が同じことを告げていた。失敗。
「興味深い陰性結果」ではない。「有益な行き止まり」でもない。ただ、失敗。化合物は結合しなかった。材料は安定しなかった。反応は収率を出さなかった。何千もの実験、何百万ドル、そしてチームは本質的に出発点に逆戻りしていた——ただし今回は、何がうまくいかないかを知ったという点を除いて。まあ、書き留めておけば、それも何かではある。ほとんどのチームはそれすらしないのだが。
そのスプレッドシートは、私がVeriPrajnaでしばらく巡り続けてきた何かを結晶化させた。ほとんどのR&Dラボが新しい材料や分子を発見するやり方は、根本的に壊れている——科学者たちが優秀でないからではなく、方法そのものが、いかなる優秀さをもってしてもスケールできない壁にぶつかっているからだ。医薬品らしい分子の探索空間は、およそ10⁶⁰から10¹⁰⁰と推定されている。観測可能な宇宙の原子の数はおよそ10⁸⁰だ。私たちは人間に、文字どおり宇宙よりも大きな干し草の山から針を見つけ出せと求め、そのくせピンセットを手渡している。
これから私は、なぜ私たちが作ったものを作ったのか、その過程で何を間違えたのか、そしてなぜ当てずっぽうで試す科学——しばしば「エジソン的アプローチ」と呼ばれるもの——の時代が終わりつつあると私が信じているのかを語ろう。徐々にではない。突然に。
なぜエジソン方式はいまだにR&Dのデフォルトなのか?
トーマス・エジソンは、十分に長く光り続けて実用になる一本を見つけるまでに、何千もの炭素フィラメントを試した。その物語は忍耐についての寓話として語られる。抜け落ちているのは、エジソンと同時代のニコラ・テスラでさえ、「少しの理論と計算」があれば労力の90%を節約できたはずだと指摘していたことだ。エジソン自身も最終的にはより構造化された手法へと転向した。だが彼のレガシー——力ずくの試行錯誤——は、どういうわけか近代の製薬・材料研究の基礎的方法論になってしまった。
ハイスループットスクリーニング、すなわちHTSは、これを工業化するはずだった。当てずっぽうを自動化する。千ではなく百万の化合物を試験する。そしてしばらくの間は、うまくいった——少なくとも、うまくいっているように感じられた。だがヒット率は下がり続けた。偽陽性は上がり続けた。スクリーニングで「効いた」化合物は、毒性があったり、不溶だったり、大規模製造が不可能だったりすることが判明した。標準的なHTSキャンペーンは10⁶個の化合物を試験するかもしれない。それを10億——10⁹——まで拡大したとしても、利用可能な化学空間のおよそ0.000000000000000000000000000000000000000000000000001%を探索したにすぎない。
近代化学におけるエジソン方式は、ティースプーンを不規則な間隔で水に浸すことによって太平洋を地図化しようとするようなものだ。
その財務的帰結は残酷だ。新薬を開発するコストは、2024年に1資産あたりおよそ22.3億ドルに達した。製薬R&Dの内部収益率は2022年に1.2%まで急落した後、2024年には5.9%まで回復した——だがその回復は主として単一のクラスの薬剤(GLP-1作動薬)によって牽引されたものであり、発見の仕組みそのものが体系的に改善されたためではない。この低下にはさえ名前がある。イルーム(Eroom)の法則だ。ムーアの法則を逆さに綴ったものである。10年ごとに、創薬は遅く、そして高価になっていく。
私は、深く尊敬するある材料科学者との会話を覚えている。彼はきっぱりとこう言った。「私たちは予算の大半を無駄にしていると分かっている。だが、どの実験を飛ばせばいいのかが分からないんだ。」その一言が私につきまとった。なぜなら正直な答えはこうだからだ——知ることはできる。ただ、別の種類の計器が必要なだけだ。もっと良いピペットではない。もっと良い地図だ。
シミュレーションがラボに異を唱えた夜
私のチームが材料予測のための物理情報を組み込んだモデルを初めて作り始めたとき、私たちは謙虚にさせられる経験をした。あるクラスの無機化合物の安定性を予測するモデルを訓練していた。そのモデルは、特定の組成を熱力学的に不安定だと——要するに「これは合成する価値がない」と——フラグを立てた。ところが文献はその逆を示唆していた。ある発表済みの論文は、この組成が有望だと主張していたのだ。
私たちは2日間それについて議論した。チームの半分はモデルを信じたがった。もう半分は、私たちは傲慢になっていると言った——発表済みの実験結果を覆すとは、いったい私たちが何者だというのか?と。私たちは最終的にその論文をさらに深く掘り下げ、その「有望な」結果が、実際の運転条件下では数時間以内に劣化する準安定相に基づいていることを突き止めた。モデルは正しかったのだ。論文も技術的には正しかった——その材料は存在した——が、実用上はまったく役に立たなかった。
それこそが、私が物理情報機械学習と、見出しを賑わせている類のAIとの違いを理解した瞬間だった。今この市場にあるAIのほとんど——大規模言語モデルの上に構築されたもの——は、データの中の相関から学習する。それは大規模なパターンマッチングだ。そして多くのタスクにおいて、それは並外れて優れている。だが分子は文章ではない。分子は、幾何学的制約、電子軌道、キラリティ、そして熱力学的境界を持つ三次元グラフであり、それらはGPT-4が訓練コーパスの中でどんなパターンを見てきたかなど気にしない。
物理情報MLは、実際の物理法則——質量保存、熱力学方程式、量子力学的制約——をモデルのアーキテクチャに直接埋め込む。エネルギーが保存されることを学習するために何百万ものデータ点を必要とする代わりに、モデルは最初からそれを知っている。これは実務上きわめて重要な三つのことを意味する。
必要な訓練データがはるかに少なくて済む。物理的に不可能な結果を生成することなく、訓練分布の外へ外挿できる。そして、基本的な化学に反する分子を幻覚(ハルシネーション)することがない。
この区別については、私たちの研究のインタラクティブ版でずっと深く書いたが、核心となる洞察は単純だ——もしあなたのAIが質量保存に反する分子を提案できるなら、それは科学をしているのではない。オートコンプリートをしているのだ。
ループを閉じると何が起こるのか?
ここから話は面白くなる——そして、私たちがエンジニアリングの労力の大半を費やした場所でもある。計算で材料を予測するのは第一歩だ。だが予測だけでは、まだ開いたループにすぎない。シミュレーションをし、結果を得て、人間がそれを解釈し、別の人間が次の実験を設計し、誰かが合成装置の使用時間を予約し、そして数週間後にようやく一つのデータ点が手に入る。ボトルネックはAIではない。真ん中にいる人間だ。
本当の変革が起こるのは、あなたがループを閉じるときだ——AIが予測し、ロボットが合成し、センサーが結果をキャラクタリゼーションし、データがモデルへとフィードバックされ、AIが次の実験を選択する。真ん中に人間はいない。設計-製造-試験-分析(Design-Make-Test-Analyze)が、絶え間なく回り続ける。
ローレンス・バークレー国立研究所のA-Labは、これを大規模に実証した。彼らの自律システムは、17日間で41種類の新規無機化合物を合成した——人間の研究者なら数か月かかるスループットだ。合成が失敗すると、AIはX線回折パターンを分析し、前駆体の比率と加熱プロファイルを調整して、再試行した。新規材料に対する71%の成功率を、自らの誤りをリアルタイムで修正するシステムが達成したのだ。
だが、これを支える数学的エンジン——全体を機能させる部分——は、ベイズ最適化を用いた能動学習と呼ばれるものだ。そしてそれは理解しておく価値がある。なぜなら、閉ループラボが人間主導のラボより単に速いだけでなく、根本的により効率的である理由がそこにあるからだ。
なぜベイズ最適化はランダムスクリーニングに勝るのか?
従来のスクリーニングはランダムだ。ライブラリから化合物を選び、試験し、期待する。ベイズ最適化はまったく異なることをする——探索空間全体の確率的モデルを構築し、それには自分が知らないことまで含める。そしてそのうえで、最も多くを学べる実験を戦略的に選択する。
モデルはすべての未試験点について二つのことを予測する——期待値(この材料がどれだけ良いかもしれないか)と、不確実性(その予測にモデルがどれだけ自信を持っているか)だ。それから獲得関数——AIの意思決定戦略だと考えればよい——が、探索(不確実な領域の調査)と活用(有望に見える領域の精緻化)とのバランスを取る。
ここでそれは洗練されたものになる。ANI-1x機械学習ポテンシャルは、DFTレベルの精度——これは計算化学の金字塔である密度汎関数理論のことだ——を達成しながら、素朴なランダムサンプリングが必要とするであろうデータのわずか10%しか使わなかった。そしてコスト情報付きベイズ最適化は、次に何を試験するかを決める際に各実験の価格を織り込むことで、試薬コストを最大90%削減できる。二つの実験が同程度の情報をもたらすが、一方は試薬に5,000ドルかかり、もう一方は50ドルで済むなら、システムは安いほうを選ぶ。
能動学習は、単に答えをより速く見つけるだけではない。より良い問いを立てるのだ。
人々が一貫して驚くことが一つある。この枠組みにおいては、失敗した実験こそ、あなたが生成できる最も価値あるデータの一部なのだ。エジソン的モデルでは、陰性結果はラボノートの中に埋もれてしまう。能動学習では、あらゆる失敗が、境界がどこにあるかについてのモデルの理解を鋭くする。それは化学の行き止まりを地図化する——永続的に——ので、組織はそれらの経路に二度と資源を無駄にすることがなくなる。その失敗の地形についての位相的な知識は、時間とともに複利で増えていく知的財産だ。
「とにかくGPTを使えばいい」問題
私はあることに直接答えておく必要がある。なぜなら、それを絶えず耳にするからだ。投資家、見込み客、さらには一部の科学者までがこう言う——「なぜこれにGPT-4をそのまま使わないんだ?あれは化学を知っているじゃないか。」
知らないのだ。少なくとも、重要な意味においては。
大規模言語モデルは分子をテキスト文字列として——典型的にはSMILES記法として——表現する。これは三次元構造の線形符号化だ。これは、建物をその住所を声に出して読み上げることで描写し、相手にフロアプランを理解しろと期待するようなものである。LLMは「順列に敏感」(文字の順序が意味を持つ)だが、分子は順列不変(原子を挙げる順序は無関係)だ。ベンチマークは一貫して、分子をノードとエッジを持つ実際の三次元グラフとしてモデル化するグラフニューラルネットワークが、幾何学的構造を伴う物性予測タスクにおいてLLMを上回ることを示している。
正しいアーキテクチャ——私たちが提唱し、構築するもの——はハイブリッドだ。LLMは見事なオーケストレーターである。科学文献を解析し、合成レシピを抽出し、実験プロトコルを生成し、高レベルの戦略について推論できる。だが分子設計、安定性解析、物性予測という重労働には、物理によって制約されたグラフニューラルネットワークが必要だ。LLMはプロジェクトマネージャー。GNNはエンジニアだ。両方が必要であり、どのタスクにどちらを信頼すべきかを知っている必要がある。
科学分野における現行のAI提供物の多くは、公開LLM APIのラッパーだ。ラッパーは質量保存を強制できない。ベイズ的な厳密さで10¹⁰⁰の探索空間を航行することもできない。ループを閉じるロボットハードウェアと統合することもできない。
これらのアーキテクチャ上の決定——安価なシミュレーションデータと高価な実験結果を融合させる多忠実度最適化がどのように機能するかを含めて——の完全な技術的解説については、私たちの詳細な研究論文を参照してほしい。
誰も語らない配管の話
自律ラボ研究には、汚い秘密がある——AIはしばしば簡単な部分なのだ。難しいのは、分光計を液体ハンドラーに、それをホットプレートに、それをAIに話をさせることである。異なるベンダーのラボ機器は、それぞれ異なる独自の言語を話す。普遍的な翻訳層がなければ、あなたの自動運転ラボは瓶の中の脳にすぎない。
だからこそ、SiLA 2規格——ラボ自動化における標準化(Standardization in Lab Automation)——がこれほど重要であり、だからこそ私たちは、見栄えはしないが不可欠な時間をミドルウェアに費やした。SiLA 2は、あらゆる機器をマイクロサービスとして扱う。AIは、特定のロボットアームのシリアルポートプロトコルを知る必要なく、高レベルのコマンド(「5mlを分注せよ」)を送る。それは近代的なウェブプロトコル上で動作し、クラウド接続をサポートし、そして——決定的に重要なことに——レガシー機器をラップできる。20年前のHPLCが、自律ループの一部になれるのだ。
いかなる物理的なロボットが動く前にも、私たちは実験全体をデジタルツイン——タイミング、衝突経路、そして物流を検証するラボの仮想的な複製——の中でシミュレーションする。実際の実験が走るときには、センサーデータをツインの予測と比較して異常を捉える——詰まったピペット、ドリフトする温度センサー、といった具合に。ツインは、自律性を信頼できるものにする安全網なのだ。
正直に言おう——ここは、誰も息を切らしてプレスリリースを書くような部分ではない。だが、閉ループラボが本番環境で実際に機能するのか、それともデモで機能するだけなのかを決めるのは、まさにこの部分なのだ。
私の考えを変えた数字
私はこの仕事に、誇大宣伝に対する懐疑者として入ってきた。創薬におけるAIは、20年ものあいだ「あと5年」であり続けてきた。私の考えを変えたのは理論ではなかった。具体的な結果だった。
Exscientiaは、AIが設計した低分子を、およそ12か月でフェーズI臨床試験に投入した——業界平均が4~5年であるのに対してだ。Insilico Medicineは、線維症の候補をターゲット発見から前臨床候補まで18か月未満で進め、しかも典型的なコストのごく一部でそれを成し遂げた。A-Labの17日間で41化合物。Broad Instituteの予測毒性モデルは、危険な化合物を合成の前にふるい落とし、下流の失敗コストを何百万も節約する。
これらは予測ではない。結果だ。そしてそれらは共通のアーキテクチャを共有している——合成の前のシミュレーション、物理情報モデル、閉じたフィードバックループ、そして陰性データの体系的な収集だ。
人々は時折、これによってウェットラボが完全に不要になるのかと私に尋ねる。ならない。ウェットラボは依然として真実が宿る場所だ——モデルの予測が現実と出会う場所である。変わるのは比率だ。一つのヒットを見つけるために一万の実験を走らせる代わりに、五十を走らせる。ウェットラボは、探索エンジンではなく、検証のための計器になるのだ。
雇用の喪失を心配する人もいる——これは科学者を置き換えるのか?と。私の経験では、その逆が起こる。これらのツールを取り入れる、私が一緒に働いてきた科学者たちは、重要でなくなるのではない。より戦略的になるのだ。彼らは、人間の判断を要する問題——予期せぬ結果を解釈すること、新しい実験パラダイムを設計すること、AIが問うよう訓練されていない問いを立てること——に時間を費やすようになる。うまくいかないだろうと既に疑っている化合物のライブラリを、ピペットで延々と試していく代わりに。
技芸がエンジニアリングになった
私はあのスプレッドシートのことをよく考える。「失敗。」という行の数々。その一つひとつが、誰かの仮説、誰かの午後、誰かの予算を表していた。エジソン的モデルでは、それらの失敗は商売のコストだった——避けられず、予期され、そして最終的な決算においてはおおむね見えないものだった。
私たちが構築しているモデルでは、それらの失敗の一つひとつが予測されていたはずだ。すべてではない——私は全知を主張しているわけではない。だが、そのスプレッドシートが長さのほんの一部になり、「結果」の列がまるで違って見えるであろうだけの数は。
新しい分子と材料の探索空間は、理解しがたいほど広大だ。いかなる量の人間の直感も、いかなる液体ハンドラーの艦隊も、いかなる10億ドル規模のHTSキャンペーンも、物理的な実験だけを通してそれを意味のある形で探索することはできない。数学がそれを許さないのだ。数学が許すのは、知的な航行だ——物理制約付きモデルを使って合成の前にシミュレーションし、ベイズ最適化を使って正しい順序で正しい問いを立て、そしてロボット自動化を使って予測と現実のあいだのループを閉じる。
エジソンの時代は並外れたものを生み出した。だがそれは、理論が実験に追いつけなかった時代から生まれた方法論だった。私たちはもはやその時代に生きていない。理論はここにある。計算資源はここにある。ロボティクスはここにある。残された唯一のものは、R&Dを才能ある個人が営む技芸として扱うのをやめ、決定論的システムに支えられたエンジニアリング分野として扱い始めようとする、組織としての意志だ。
当てずっぽうで試すな。シミュレーションして選べ。
これはスローガンではない。経済的な至上命令だ。計算で除外できたはずなのに物理的に試験されたあらゆる材料は、燃やされた金だ。そしてこれを最初に理解する組織は、単により速く動くだけではない——古いやり方を、他のすべての者にとって経済的に成り立たないものにしてしまうのだ。
